• 
  Jared Padalecki
  (Sam Winchester (102 bölüm, 200)
• 
  Jensen Ackles
  (Dean Winchester (102 bölüm, 20)
• 
  Jim Beaver
  (Bobby Singer (30 bölüm, 2006-2)
• 
  Misha Collins
  (Castiel / ... (26 bölüm, 2008-)
• 
  Genevieve Cortese
  (Ruby (11 bölüm, 2008-2009))
• 
  Jeffrey Dean Morgan
  (John Winchester (10 bölüm, 200)

Dizi, Winchester ailesi ve onlara bağlı olarak çevrelerinde meydana gelen doğaüstü ve mistik olaylar silsilesini içermektedir. John Winchester in eşi Mary Winchester’ın esrarengiz ve doğaüstü bir takım olaylar sonucunda bir yangında ölmesi hikayenin başlangıç noktasını oluşturmaktadır. Bu olaydan sonra Jonh Winchester ve oğulları Sam ve Dean bu olayın sorumlusu yaratığı avlamak için yollara düşer. Bu esnada karşılaştıkları birçok yaratık ve doğaüstü olaylara da karışmadan edemezler. Zamanla artık bunu kendilerine meslek edinirler ama temel hedefleri olan annelerinin ölümüne yol açan yaratığı aramaktan da geri durmazlar.